TDP-43（TAR DNA binding protein-43）作为一种多功能的核酸结合蛋白，在细胞内广泛参与RNA的调控。正常情况下，TDP-43在细胞应激环境下能参与形成应激颗粒，以应对细胞环境变化。应激颗粒是通过可逆的液液相分离聚集成的无膜结构，但是错误的聚集会导致不可逆的淀粉样蛋白沉淀。TDP-43在患者细胞如神经元和神经胶质细胞内以淀粉样形式存在，是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性运动神经元疾病的主要病理标志性蛋白之一。了解这些蛋白沉淀的形成过程和结构特征，将为神经退行性疾病的药物研发提供新思路。
课题组研究了带有融合蛋白的TDP-43（311-360）片段的纤维化过程，揭示液液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）是TDP-43蛋白纤维化的中间步骤。该研究还利用固态核磁共振（Solid-state Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ,SSNMR）等技术发现在蛋白聚集过程中的结构转变（图），并识别出一系列稳定蛋白质纤维结构的关键位点。研究人员通过对这一纤维化过程的深入研究，了解诱导TDP-43蛋白纤维化的关键位点和相互作用，可以对今后的药物设计抑制蛋白纤维化和由此引发的神经退行性疾病提供潜在的靶标。
该研究中冷冻电镜数据在上海科技大学生物电镜平台收集。
蛋白聚集过程结构变化模拟图
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